无菌室解决制药装备的若干难题

编辑：chocolate 2011-02-16 09:05:02 浏览：1608 来源：中国洁净室信息网

　　通过30多年的不懈努力，中国制药装备行业已发展成为具有一定规模的行业，特别是前几年的大规模GMP改造，使我国制药装备的整体水平有了快速发展，国内部分制药装备产品的技术水平已接近或超过国际先进水平。可以说，我国制药装备的仿制时代即逝，迎来创新研发时代。然而，赶超国际先进水平还任重道远，必须加快研究和探索中国制药装备现存的难题，只有在探索这些难题进程中，才能有的放矢去研究新产品新技术。本文将对制药装备研制中目前尚存在的若干难题作一些探讨，这些难题有的属国内未解决的，有的甚至在国际上亦未能解决，提出这些难题是试图对行业的发展作一些前瞻性探索。

　　难题之一：无菌生产区域设备的少人化、隔离化或无人化操作

　　众所周知，药品生产所要控制的是尘埃之类的不溶性微粒和微生物2个部分。其中，不溶性微粒污染的控制是无菌生产中最难控制的一项指标，而不溶性微粒的来源于生产过程中的4个方面，即公用设施系统、操作系统、工艺物料系统以及设备或用具系统。为了确保不溶性微粒污染的控制指标就必须严格控制各个环节，其中操作系统涉及到人的因素[1]。文献[2]认为：一般洁净室在通常情况下，室内最大的污染源仍然是人。往往更关注人体的发菌量，室内空气中的微生物主要附在微粒上和由人体鼻腔与口腔喷出的飞沫中。因此，人是灰尘量和细菌散发量的主要因素，故应严格控制进入洁净室人员的数量。在欧洲GMP修订的附录内仍然认为“限制生产区域人员干扰的隔离技术的采用可以有效地减少无菌药品生产的细菌污染风险[3]。”此外，在考虑洁净区域污染的同时，还要考虑到：

　　洁净室的新风量又需保证每人40m3/h，多几个人进入的话，其空调系统设置就会变大，动力将会浪费；

　　目前国内洁净系统验证还局限在静态过程，与cGMP要求动态过程还有距离，动态过程的主要影响因素是人员的动态。

　　由此可见，无菌生产洁净区域的关键是人，其极需设备趋于少人化、隔离化或无人化的发展。要真正实现这“三化”，在国内外均属难题，有些国外设备只是增设了隔离化设施而己，而国内设备几乎还没有实质性地考虑到此点。笔者带着这“三化”的概念，对无菌制剂和无菌原料二类生产设备作些分析：

　　（1）涉及到无菌制剂的有粉针（或冻干粉针）、大小容量注射剂、抗生素瓶水针等，从这些剂型的无菌生产区域设备来看，所需的操作人员繁多，主要从事于装量抽查与调整、物料的运输和设备的操作等，造成每次进入无菌室的人员甚多。

　　例如，粉针生产中的分装工段，涉及到无菌粉的运输与料斗的操作人员、胶塞的运输与震荡斗的操作人员、设备操作工（操作与装量调整）以及装量抽检人员；又如，冻干粉针中的灌装半加塞工段，也涉及到无菌液输送的操作人员、胶塞的运输与倒入震荡斗操作人员、设备操作工（操作与装量调整）、装量抽检人员、半加塞后西林瓶装盘和搬运至冻干机的人员、冻干后把全压塞西林瓶移至轧盖工段人员等。可见，无菌区域人员之多，其动作引起灰尘会带来不溶性微粒污染的加剧，其走动所形成洁净区域压差相对较大波动也会增加污染。虽然，这几年联动线的问世解决了西林瓶进出无菌区域的问题，但是胶塞进入此区域还需人工操作，灌液半加塞后西林瓶装盘也需人工操作。

　　至于半加塞后西林瓶装盘和搬运至冻干机（带小门）的装置在国外已有，但国内还处于研发阶段，尚未能真正地配套应用。

　　由此可见，无菌制剂设备的难题为无人化或少人化的操作。表现为三个方面：一是设备高自动化的控制与调整；二是高自动化质量检测与自动剔除；三是药物原料和药包材的全自动化进出。

　　（2）对无菌原料药设备而言，虽然国内外曾以“三合一”设备来一体完成3道工序的操作，其只适用于合成原料药制备的大部分生产，可算是无菌原料设备的进步。而面对当前无菌原料药车间的现状，无菌原料药生产的繁杂多变性决定了其设备的非连续化、非标准化与非全自动化，也将决定其依然存在着因多次转序而引发的交叉污染机率、不能全封闭而引起的粉尘污染以及相连接装置不能可靠完成CIP/SIP等一系列问题。

　　例如，结晶后产品不能彻底与后道工序有机联系、干燥后的药粉仍需人工转递进入粉碎或包装等工序，所形成原料药生产设备总体水平仍维持在低效与难以可靠控制的局面。虽然国外有全密闭模块式设计方案，但其是建立在多跨层式的建筑基础上，很难适应于当前我国低层厂的建筑格局。同样，国内有少数的制造商也设法研制了由管路连接的原料药连续生产装置，但对粉尘、层析与清洗灭菌等问题还未能可靠解决，因而没能得到广泛地应用。可以说，原料药生产是无菌制剂的源头环节，若此环节生产不能达到高效、可靠质保与产品均一性的话，其将严重阻碍无菌原料药的发展。纵观国内外相关设备可知，国外全密闭模块式设计方案无疑是日后新上项目的明智的选择，但人们还得去寻觅适合国情的良策。

　　因此，无菌原料药生产设备的难题：一是“精、烘、包”全过程均能在相应密闭状态下生产（包括无菌状态生产全过程的输送与传递）；二是能达到智能化控制和少人化生产。

　　笔者认为：国内制造商应先从少人化和隔离化入手，进而再向无人化方向努力。少人化就是尽可能把手工转序过程改为机械自动化过程，把操作人员控制到最少；隔离化就是设备能依靠屏障类隔离系统在二个不同洁净等级环境之间提供完全的隔离(如通过隔离密闭操作小孔技术)，其也是少人化或无人化的具体表现，这将对环境控制和生产管理产生巨大影响，并使得无菌药品的操作人员的减少成为可能[4]。

　　 难题之二：药品生产过程中装量自动调整与自动检测

　　在众多药品制剂生产中，生产质量控制和验证的重要环节就是装量的控制，也是满足《中国药典》要求的重要内容之一，如粉针剂的装量要求：平均装量0.5g以上，装量差异限度为±5%。就目前世界制剂生产设备对装量自动控制的总体水平来看，除先进的高速压片机具有自动调节片重功能外，其余的制剂设备均未能实现可靠的自动调节装量。以抗生素瓶分装机、抗生素瓶半加塞（全加塞）灌封机、安瓿灌装机、大输液灌装机等设备较为典型。

　　虽然，国外前几年抗生素瓶分装机带有装量的检测与调节功能，但同时却反映出随线检测的速度慢、检测故障频繁和价格昂贵等问题。国外在前几年也研发了安瓿灌装机的随机自动抽检功能，但基于当时技术因素，此功能也存在自动抽检速度慢与易造成检测故障的遗憾，可以说，此功能是此类产品的一项技术进步，但只能限于自动抽检与自动剔除，而不能自动调节装量。

　　回头再来看目前国内无菌制剂设备，其相应设备几乎皆不带装量检测与自动调节的功能，仍维持在手工检测与调节的水平，这就有待人们去探索和研发。就上述提及的无菌生产区域少人化、隔离化或无人化操作设备的难题而言，解决基础之一就是要彻底解决药品生产过程中装量自动调整与自动检测的难题，其中包括要解决在高速作业的情况下进行可靠的检测与自动装量的调整。

　　同样，全自动胶囊充填机初次生产或换品种调整时，由于物料造粒后的松密度等参数不一而存在装量差异，常需人工调整各站冲杆的高度，且“边调边抽检”，基于全自动胶囊充填机开车速度较快，往往造成药物和胶囊浪费量较大，现国际与国内设备均存在此难点。笔者也同业内人士作过一些探讨，而今上海恒谊公司研制的胶囊充填检测仪可实现对胶囊装量的自动检测装置，发现装量不合格就予以剔除，这是国人攻克此类难点的前锋。但是仍然是自动检测，而没有实现“边检测边调整”，或许全自动胶囊充填机快速智能化的装量检测与调整技术难度较大，其不能像压片机靠冲杆压力传递来调整装量，但是随胶囊装量自动检测技术的不断进步，相信不久就会有带智能化的装量检测与调整的胶囊充填机问世。

　　制剂类设备中涉及到装量检测与调整功能难题的实例举不胜举，其装量调整和自动检测是二个连锁的功能，不能只设置或解决一个而放弃另一个，这也是攻克此功能的难点，也只有具有此类装量检测与调整双重控制的功能才会完美地体现cGMP要求的内含，特别是cGMP推崇的可追溯性，如某批号所设定和执行的装量参数是怎样调整和怎样确立的？这就也给智能化装量检测与调整提出了新的课题。